The Conjuring: Last Rites Medusatoto dibuka dengan sebuah prolog yang terjadi pada tahun 1964, jauh sebelum kasus-kasus besar Warren yang lain. Lorraine Warren muda memasuki sebuah toko barang antik, dan tanpa sengaja bersentuhan dengan sebuah cermin kuno. Ketika ia menyentuh permukaan cermin itu, ia terseret ke dalam sebuah visi yang gelap: sosok menyeramkan berwajah kabur, bayangan hitam yang menatapnya dengan niat jahat. Lorraine pingsan, dan setelah itu ia menemukan dirinya hamil dalam kondisi berbahaya. Judy, anak yang dilahirkan, sempat berada di ambang kematian saat lahir prematur, namun doa Lorraine dan keajaiban membuat Judy tetap hidup. Sejak saat itu, Lorraine merasa ada ikatan khusus antara keluarganya dengan dunia supranatural yang lebih kuat daripada yang bisa dijelaskan secara logis. Prolog ini bukan hanya pengantar, melainkan juga bayangan gelap atas apa yang akan terjadi kemudian.
Kisah kemudian bergeser ke tahun 1980-an, saat Ed dan Lorraine sudah terkenal sebagai penyelidik kasus supranatural. Namun kondisi Ed sudah mulai melemah; kesehatannya tidak sekuat dulu, dan pasangan ini mulai mempertimbangkan untuk pensiun. Mereka merasa sudah terlalu banyak berurusan dengan kegelapan, dan ingin kembali menjadi keluarga biasa bersama Judy. Namun panggilan darurat datang dari Pennsylvania: keluarga Smurl menghubungi mereka karena rumah yang mereka tempati mengalami gangguan supernatural parah. Jack dan Janet Smurl tinggal di sebuah rumah tua bersama orang tua Jack serta anak-anak mereka. Kehidupan sederhana yang tenang berubah menjadi horor sejak lampu gantung jatuh hampir menimpa putri mereka. Itu hanyalah awal dari mimpi buruk panjang.
Warren awalnya ragu. Ed ingin menjaga kesehatan, Lorraine pun lelah. Tetapi rasa tanggung jawab membuat mereka berangkat. Begitu tiba di rumah Smurl, mereka segera merasakan atmosfer mencekam. Lorraine, dengan kemampuannya, melihat bayangan yang bergerak di lorong rumah, mendengar bisikan yang bukan berasal dari manusia, dan mencium bau busuk khas kehadiran entitas jahat. Gangguan pertama yang disaksikan langsung adalah suara-suara keras di loteng, bayangan hitam yang melintas, dan serangan terhadap anjing peliharaan keluarga. Anak-anak Smurl mulai ketakutan, mereka menangis setiap malam, dan Janet mengaku pernah disentuh oleh sesuatu tak terlihat di kamarnya. Ed melakukan investigasi awal dan menyadari bahwa rumah ini tidak hanya dihantui oleh satu roh, melainkan beberapa entitas, dengan satu iblis sebagai pengendali utama.
Seiring penyelidikan, terungkap bahwa roh yang ada di rumah itu termasuk roh pria yang penuh amarah, roh anak kecil yang suka bermain-main, dan roh wanita tua yang menangis tanpa henti. Tetapi di balik semuanya, ada satu kekuatan besar yang jauh lebih jahat, menggunakan roh-roh itu sebagai umpan untuk mempermainkan keluarga Smurl. Lorraine melihat dalam visinya bahwa iblis itu sudah lama menempel pada keluarga, mungkin sejak rumah itu pertama kali dibangun. Ia bahkan menemukan bahwa serangkaian peristiwa aneh di masa lalu—bunuh diri, kekerasan rumah tangga, dan tragedi lain—berhubungan dengan kekuatan yang sama.
Situasi semakin memburuk. Malam demi malam, keluarga Smurl mengalami serangan: tempat tidur yang berguncang, benda beterbangan, bahkan serangan fisik terhadap Jack dan Janet. Salah satu adegan paling mencekam adalah ketika Janet dilempar ke dinding oleh kekuatan tak terlihat, meninggalkan memar besar di tubuhnya. Anak-anak berteriak melihat sosok hitam merayap di langit-langit kamar. Rumah itu berubah menjadi penjara, di mana tak ada satu sudut pun yang aman.
Ed dan Lorraine melakukan eksorsisme pertama, dibantu oleh seorang pastor lokal. Ritual berlangsung dramatis: doa dibacakan, salib diangkat, dan rumah dipenuhi dengan suara-suara keras, jendela pecah, lampu padam. Iblis itu menunjukkan kekuatannya, berteriak melalui tubuh Janet, membuatnya kerasukan sebentar. Eksorsisme itu tidak berhasil sepenuhnya; iblis hanya melemah, tapi belum pergi. Ed hampir terkena serangan jantung saat mencoba melindungi Lorraine, dan ini membuat pasangan itu goyah. Judy, yang di rumah mereka sendiri, mulai mendapat mimpi buruk, melihat bayangan yang sama dengan yang dilihat ibunya saat muda. Seolah-olah iblis itu berusaha memperluas cengkeramannya, menyerang bukan hanya keluarga Smurl, tetapi juga Warren.
Konflik semakin dalam. Lorraine merasa bersalah telah menyeret keluarganya ke dalam bahaya, Ed mulai merasa bahwa mereka tidak bisa lagi melanjutkan pekerjaan ini. Namun keluarga Smurl berada di ambang kehancuran. Jack dan Janet bahkan hampir bercerai karena tekanan psikologis yang luar biasa. Di titik terendah, Lorraine mendapat visi jelas melalui cermin tua yang ada di rumah itu—cermin yang ternyata menjadi pintu masuk utama iblis. Ia melihat kembali bayangan yang pernah menghantui dirinya puluhan tahun lalu. Ternyata iblis ini sudah lama mengincarnya, dan kasus Smurl hanyalah cara untuk memancingnya kembali.
Klimaks terjadi ketika eksorsisme terakhir dilakukan. Gereja akhirnya mengirim pastor dengan otoritas lebih tinggi. Ritual berlangsung di ruang tamu rumah Smurl yang telah disiapkan dengan lilin, air suci, dan relik suci. Iblis menampakkan wujudnya secara lebih nyata: bayangan besar, berwajah kabur, dengan suara bergema. Janet kerasukan lebih parah, tubuhnya melayang, dan suaranya berubah menjadi suara pria tua yang kasar. Ed hampir tumbang karena serangan jantung saat berusaha melindungi Lorraine dari serangan benda beterbangan. Lorraine akhirnya menghadapi iblis itu langsung, menatap melalui cermin yang menjadi portal. Dengan doa penuh emosi, ia menyerahkan seluruh jiwanya untuk melindungi Judy dan Ed. Adegan ini emosional, memperlihatkan cinta Lorraine yang lebih kuat daripada rasa takut. Pastor akhirnya berhasil mengusir iblis itu, setelah Lorraine memotong ikatannya dengan menyerahkan visinya ke cahaya.
Setelah pertarungan panjang, rumah Smurl kembali tenang. Keluarga bisa beristirahat, meskipun trauma mereka tetap ada. Jack dan Janet berterima kasih, meski mereka tahu luka ini tidak akan pernah sepenuhnya sembuh. Ed dan Lorraine memutuskan bahwa ini akan menjadi kasus besar terakhir mereka—mereka ingin pensiun, menjaga Judy, dan melanjutkan hidup sebagai keluarga biasa. Film berakhir dengan adegan Lorraine menatap cermin tua sekali lagi, kini tenang, dan berkata bahwa meskipun kegelapan selalu ada, cinta keluarga adalah cahaya yang membuat mereka bertahan.
